1
سلول‌های سرطانی به دلیل توانایی‌شان در عبور از مرزهای بیولوژیکی رایج، شهرت دارند. آن‌ها به‌سرعت تقسیم می‌شوند، به سمت رگ‌های خونی حرکت می‌کنند و در شرایط کم‌اکسیژن زنده می‌مانند؛ شرایطی که اکثر بافت‌های سالم را فلج می‌کند.
اما یک پرسش کلیدی سال‌هاست ذهن پژوهشگران را درگیر کرده: این سلول‌های نافرمان چگونه همواره موتور انرژی‌شان را با سرعت بالا روشن نگه می‌دارند؟
کشف جدید دانشمندان جانز هاپکینز
تولید انرژی روی غشای سلول
مطالعه‌ای جدید از دانشگاه پزشکی جانز هاپکینز پاسخ جالبی به این پرسش می‌دهد: انرژی فقط درون سلول تولید نمی‌شود، بلکه روی غشای آن به‌صورت نوارهای ریتمیک از پروتئین‌های گلیکولیز منتشر می‌شود و درست در جایی که سلول به آن نیاز دارد، آدنوزین تری‌فسفات (ATP) تولید می‌کند.
مخالفت با آموزه‌های سنتی
دکتر «دیوید ژان»، پژوهشگر فوق‌دکتری در دانشکده پزشکی جانز هاپکینز می‌گوید:
«این کشف، دانسته‌های کتاب‌های درسی بیوشیمی را که همه ما یاد گرفته‌ایم، به چالش می‌کشد.»
ژان و همکارانش با اتصال نشانگرهای فلورسنت به آنزیم‌های کلیدی گلیکولیز، سلول‌های سرطان سینه را زیر میکروسکوپ کانفوکال بررسی کردند. در هر ۹ دقیقه، موجی رنگی از روی غشای بیرونی سلول عبور می‌کرد و نشان می‌داد که آنزیم‌ها با هماهنگی کامل حرکت می‌کنند. این در حالی است که سلول‌های طبیعی مجرای سینه چنین رفتاری از خود نشان نمی‌دادند.
ارتباط بین شدت امواج و تهاجم سرطانی
اثر واربرگ و موج‌های گلیکولیز
این تیم تحقیقاتی پدیده‌ای به نام «اثر واربرگ» را به این موج‌های درخشان مرتبط کرد؛ عادتی که در آن، سلول‌های سرطانی حتی در حضور اکسیژن، ترجیح می‌دهند از تخمیر قند برای تولید انرژی استفاده کنند.
اتصال فرایند گلیکولیز به لبه سلول، فاصله بین تولید ATP و نیازهای سلول را کاهش می‌دهد. این نزدیکی باعث تسهیل در حرکت، کشش و تهاجم سلول می‌شود.
موج‌های بیشتر، سرطان مهاجم‌تر
دکتر «پیتر دوِریوتس»، استاد زیست‌شناسی سلولی در جانز هاپکینز گفت:
«هرچه سرطان مهاجم‌تر بود، امواج بیشتری روی سطح سلول دیده می‌شد.»
در خطوط سلولی سرطان سینه، کبد، پانکراس، ریه و روده بزرگ با درجه بالا، امواج سریع‌تر و درخشان‌تری نسبت به انواع خفیف‌تر مشاهده شد.
تصویربرداری کمی و اندازه‌گیری دقیق
اندازه‌گیری ATP نزدیک به غشا
با استفاده از تصویربرداری کمی، مشخص شد سلول‌هایی که امواج سطحی شدیدی داشتند، ۲۵٪ ATP بیشتری در نزدیکی غشا تولید می‌کردند.
این سلول‌ها به‌طور کلی بیشتر به گلیکولیز وابسته بودند، به‌طوری‌که تا یک‌سوم از ATP خود را در این نواحی سطحی، نه در سیتوزول اصلی، تولید می‌کردند.
ارتباط با متاستاز و سنتز پروتئین
این خطوط سلولی همچنین پتانسیل متاستاز بیشتری از خود نشان دادند.
افزایش در ماکروپینوسیتوز – فرایند بلعیدن مواد غذایی – و افزایش سنتز پروتئین‌های جدید نیز با این موج‌ها همزمان بود. این دو از ویژگی‌های کلاسیک آمادگی برای متاستاز هستند.
مهار موج‌ها برای کنترل گسترش سرطان
استفاده از لاترانکولین A
مهار تشکیل امواج با استفاده از «لاترانکولین A» – مولکولی دریایی که مونومرهای اکتین را قفل می‌کند – منجر به کاهش حدود ۲۵٪ ATP محلی و کند شدن حرکت سلولی در مدل‌های قبلی تومور شد.
در آزمایش‌های جانز هاپکینز، این دارو در عرض چند دقیقه نوارهای رنگی را از بین برد و حرکت سلولی را کاهش داد.
القای موج مصنوعی با آنزیم
در نقطه مقابل، وقتی یک آنزیم گلیکولیتیک به نام فسفوفروکتوکیناز با «قلاب مولکولی» به غشا متصل شد، باقی مسیر نیز به‌دنبال آن کشیده شد. سلول‌های دست‌کاری‌شده سریع‌تر حرکت می‌کردند و گسترده‌تر پخش می‌شدند؛ مشابه سلول‌های سرطانی با امواج زیاد.
راهکارهای دارویی جدید
حمله به اسکلت اکتین
کوکتل‌های ضدگلیکولیز معمول، مثل ۲-دئوکسی-دی‌گلوکز با ۳-بروموپایروات، بیشتر ATP لبه سلول را از بین بردند، اما همراه با سمیت بودند.
تیم تحقیقاتی روش سبک‌تری را آزمود: هدف قرار دادن اسکلت اکتینِ موج‌ها.
استفاده از دوز پایین لاترانکولین فعالیت امواج را تا ۶۰٪ کاهش داد، بدون اینکه به عملکرد میتوکندری آسیبی وارد شود. این موضوع نشانگر وجود پنجره درمانی است.
در آزمایشی روی چهار خط سلولی سرطان سینه با شدت مختلف، مهار جزئی موج‌ها منجر به کاهش جذب مواد غذایی شد.
این اثر در دو خط سلولی مهاجم به‌مراتب بیشتر از انواع خفیف بود. نرخ سنتز پروتئین نیز هم‌راستا با کاهش موج‌ها افت کرد.
امواج به‌عنوان ابزار تشخیص و درمان
ابزار مرحله‌بندی تومور
از آنجا که این پدیده روی سطح غشای سلول رخ می‌دهد، نظریه‌پردازی شده که می‌توان از آن برای ابزارهای سطح‌محور مانند پروب‌های رامان یا عوامل کنتراست در تصویربرداری PET استفاده کرد.
اندازه‌گیری شدت امواج ممکن است به پزشکان کمک کند تا بدون نیاز به تست‌های ژنتیکی، میزان آمادگی تومور برای گسترش را ارزیابی کنند.
بازخورد متقابل در دینامیک سرطان
مثلث خودتقویت‌گر
مفهوم موج متابولیکی خودسازمان‌ده، چرخه‌ای تقویتی ایجاد می‌کند:
دینامیک اکتین، آنزیم‌ها را به لبه می‌برد؛ تجمع آنزیم‌ها، ATP تولید می‌کند؛ ATP تازه، بازسازی بیشتر اکتین را تحریک می‌کند.
اختلال در هر ضلع این مثلث، حرکت سلول را کاهش می‌دهد (حداقل در محیط آزمایشگاهی).
ترجمه این کشف به انسان نیازمند نقشه‌برداری دقیق از رفتار امواج در بافت سه‌بعدی و موجود زنده است. عوامل میکرو‌محیط تومور مانند سفتی ماتریکس خارج‌سلولی، نوسانات اکسیژن و حملات ایمنی می‌توانند این ریتم غشایی را تقویت یا تضعیف کنند.
دِوریوتس می‌گوید:
«یافته‌های ما ارتباط بین سطح بالای امواج تولید انرژی و شدت بیشتر سرطان را نشان می‌دهند.»
کاربرد بالینی احتمالی
نشانه‌گر شهودی و ملموس
مشاهده ساده یک نوار فلورسنت که دور سلول می‌چرخد، می‌تواند به‌عنوان نشانه‌گری شهودی برای وضعیت متابولیک عمل کند.
دوریوتس باور دارد که این امواج می‌توانند درک بهتری از «اثر واربرگ» به محققان سرطان بدهند؛ اثری که تاکنون بیشتر یک محاسبه انتزاعی در نظر گرفته می‌شد.
در آزمایش‌های آینده، محققان بررسی خواهند کرد که آیا قطع پیوند اکتین-آنزیم در مدل‌های حیوانی، باعث کندی تومور می‌شود یا فقط مسیر تامین انرژی را تغییر می‌دهد.
اگر حالت اول درست باشد، پزشکان می‌توانند «شکننده‌های موج» را به فهرست در حال رشد درمان‌های متابولیک اضافه کنند؛ درمان‌هایی که هدف‌شان گرسنگی دادن به تومور بدون گرسنگی دادن به بیمار است.
این مطالعه در ژورنال Nature Communications منتشر شده است.