1
هر سال دست‌کم ۱.۲۷ میلیون نفر به‌طور مستقیم بر اثر مقاومت آنتی‌میکروبی جان خود را از دست می‌دهند و این مقاومت با نزدیک به ۵ میلیون مرگ مرتبط است. این معضل، درمان بسیاری از عفونت‌های رایج را دشوارتر کرده است.
رکود در کشف داروهای جدید
در حالی‌که سرعت کشف آنتی‌بیوتیک‌های جدید کاهش یافته، دانشمندان به دنبال منابع جدیدی برای مقابله با این بحران هستند. یکی از امیدهای تازه، زهر حیوانات سمی است؛ ماده‌ای که در نگاه اول مرگبار به نظر می‌رسد، اما شاید کلید درمان باشد.
استفاده از هوش مصنوعی برای کشف پپتیدهای ضدباکتریایی در زهر حیوانات
بررسی ۴۰ میلیون پپتید با یادگیری عمیق
محققان با استفاده از ابزارهای یادگیری عمیق، حدود ۴۰ میلیون پپتید رمزگذاری‌شده در زهر مارها، عقرب‌ها، عنکبوت‌ها و سایر حیوانات را تحلیل کردند. در نتیجه، آن‌ها موفق به شناسایی ۳۸۶ مولکول با ویژگی‌های بارز آنتی‌بیوتیکی شدند.
رهبری پروژه توسط دانشگاه پنسیلوانیا
این پژوهش به رهبری «سزار دِ لا فونته» از دانشگاه پنسیلوانیا انجام شد؛ کسی که تخصص او در حوزه زیست‌شناسی ماشینی و کشف آنتی‌بیوتیک‌ها است.
درمان‌های نوین از زهرهای قدیمی
تجربه‌های موفق گذشته
دهه‌ها پیش، پپتیدی از افعی برزیلی الهام‌بخش ساخت داروی کاپتوپریل شد؛ نخستین مهارکننده ACE برای درمان فشارخون. همچنین، داروی زیکونوتید که از زهر حلزون مخروطی به دست آمده، بدون استفاده از مواد مخدر، تسکین درد شدیدی را ممکن کرده است.
گنجینه‌ای پنهان در زهرها
این موفقیت‌ها نشان می‌دهند که زهر حیوانات می‌تواند منبعی عظیم از ترکیبات دارویی باشد؛ هرچند تنها بخش کوچکی از آن‌ها تاکنون مورد بررسی قرار گرفته‌اند. فناوری دیجیتال می‌تواند فرآیند جستجو را بسیار سریع‌تر از روش‌های دستی پیش ببرد.
ترکیب شیمیایی منحصربه‌فرد زهر
میلیون‌ها سال تکامل برای دفاع و حمله
حیوانات سمی در طول میلیون‌ها سال برای دفاع یا حمله، ترکیبات شیمیایی پیچیده‌ای را توسعه داده‌اند. این ترکیبات، پپتیدهایی تولید می‌کنند که قادرند سیستم عصبی، مسیرهای انعقادی و غشاهای باکتریایی را هدف قرار دهند.
تنوع گسترده در ساختار شیمیایی
از آنجا که هر گونه، ابزار شیمیایی خاص خود را دارد، مجموعه کامل پپتیدها، اشکال شیمیایی نادری را در بر می‌گیرد که در مجموعه‌های دارویی معمول یافت نمی‌شود.
شناسایی پپتیدهای ضدباکتری در زهر حیوانات
مدل APEX؛ پردازش داده و پیش‌بینی اثرگذاری
مدل APEX توالی هر پپتید زهر را به عددهایی تبدیل می‌کند که ویژگی‌هایی مثل بار الکتریکی و آب‌گریزی را نشان می‌دهند. سپس میزان موردنیاز از هر پپتید برای توقف رشد ۳۴ سویه باکتریایی را پیش‌بینی می‌کند.
فیلتر کردن مشابهت‌ها با آنتی‌بیوتیک‌های موجود
پپتیدهایی که می‌توانند در غلظت ۳۲ میکرومول بر لیتر یا کمتر باکتری‌ها را مهار کنند، از فیلتری عبور داده می‌شوند تا پپتیدهایی که بیش‌ازحد شبیه داروهای فعلی هستند حذف شوند. نتیجه، باقی ماندن ۳۸۶ کاندیدای جدید با تنوع شیمیایی بالا بود.
تولید و آزمایش پپتیدهای منتخب
عملکرد در برابر باکتری‌های مقاوم
محققان ۵۸ پپتید منتخب را به‌صورت مصنوعی ساختند و آن‌ها را روی باکتری‌های مقاوم مانند اشرشیا کولی و استافیلوکوکوس اورئوس آزمایش کردند. از این میان، ۵۳ پپتید باکتری‌ها را نابود کردند؛ آن هم در دوزهایی که به گلبول‌های قرمز انسانی آسیبی نرساندند.
عنکبوت‌ها؛ منبع قوی‌ترین پپتیدها
به گفته «مارسلو تورس»، پژوهشگر در دانشگاه پن، قوی‌ترین پپتیدها از زهر عنکبوت‌ها به دست آمدند؛ منطقی هم هست چون عنکبوت‌ها باید طعمه خود را سریع از کار بیندازند.
نتایج چشمگیر در مدل حیوانی
در آزمایش‌هایی روی موش‌ها، یکی از پپتیدهای زهر عنکبوت توانست عفونت ناشی از آسینتوباکتر بومانی را تا ۹۹ درصد کاهش دهد. این پپتید هیچ علامتی از سمیت یا کاهش وزن در حیوانات ایجاد نکرد.
عبور از مسیرهای مقاومت رایج
تخریب غشا؛ روشی متفاوت از آنتی‌بیوتیک‌های کلاسیک
برخلاف آنتی‌بیوتیک‌های سنتی که آنزیم‌ها را مهار می‌کنند، پپتیدهای زهر باکتری را با تخریب غشا از بین می‌برند. این مسیر مقاومت‌پذیری بسیار کمتری دارد.
آزمون‌های فلورسانس
آزمایش‌ها نشان دادند که ۲۶ پپتید توانستند به‌سرعت پتانسیل غشای داخلی سودوموناس آئروژینوزا را از بین ببرند؛ مرحله‌ای کلیدی برای کشتن باکتری.
ایمنی برای سلول‌های انسانی
از آنجا که سلول‌های انسانی بار خنثی و کلسترول دارند، این پپتیدها به آن‌ها آسیب نمی‌زنند.
بررسی سمیت سلولی و بهینه‌سازی ساختار
نتایج روی سلول‌های کلیوی انسان
پپتیدهای عقرب و حلزون مخروطی در غلظت‌های بالا بی‌خطر بودند. تنها تعداد اندکی از پپتیدهای عنکبوتی سمیت نشان دادند، که این موضوع به محققان کمک کرد تا ساختارهای ایمن‌تر را در اولویت قرار دهند.
کاهش چشمگیر باکتری‌ها بدون آسیب به حیوانات
در مدل عفونت پوستی، پپتید اصلی زهر عنکبوت توانست تراکم باکتری را هزار برابر کاهش دهد، بدون اینکه آسیبی به حیوانات برساند.
بهبود عملکرد دارویی
با اصلاحاتی مانند انتها‌پوشی و استفاده از آمینواسیدهای غیرطبیعی، می‌توان مدت اثر این پپتیدها را افزایش داد و دفعات مصرف را کاهش داد.
گام‌های آینده در مسیر آنتی‌بیوتیک‌های زهرپایه
بهینه‌سازی انتخاب‌پذیری و پایداری
شیمی‌دانان دارویی در حال بهینه‌سازی پپتیدهای زهر هستند تا انتخاب‌پذیری را افزایش، مقاومت در برابر تجزیه پروتئینی را تقویت و نیمه‌عمر آن‌ها را در خون افزایش دهند.
یادگیری پیوسته با چرخه بازخورد
مدل APEX با دریافت داده‌های جدید، خود را بازآموزی می‌کند تا دقت پیش‌بینی‌های آن بهبود یابد.
کاربردهای موضعی؛ مسیری سریع‌تر به سوی بیماران
محققان معتقدند استفاده موضعی این آنتی‌بیوتیک‌ها در عفونت‌های پوستی یا سوختگی می‌تواند سریع‌تر از نسخه‌های سیستمیک وارد بازار شود.
ترکیب با داروهای موجود
پپتیدها را می‌توان با داروهای فعلی ترکیب کرد تا احتمال بروز مقاومت کاهش یابد.
نتیجه‌گیری: از زهر تا نجات جان انسان‌ها
هدف این پروژه، ایجاد یک چرخه نوآورانه است: داده‌های زهر حیوانات به هوش مصنوعی آموزش می‌دهند، هوش مصنوعی شیمی را هدایت می‌کند و در نهایت، شیمی داروی مؤثر تولید می‌کند. اگر این چرخه به‌درستی اجرا شود، می‌تواند در جنگ با باکتری‌های فوق‌مقاوم، معادلات را به نفع انسان‌ها تغییر دهد.
این مطالعه در نشریه Nature Communications منتشر شده است.